El objetivo del presente experimento fue determinar los posibles cambios en el número o proporción de leucocitos de las vías respiratorias que podrían contribuir a la magnitud de las respuestas de pH provocadas en los pollos de engorde.
Escribe: PhD. Gino Lorenzoni – Universidad Estatal de Pensilvania
Resumen
Anteriormente, informamos que la administración intratraqueal del lipopolisacárido provocaba hipertensión pulmonar (PH) en pollos criados en condiciones comerciales y en pollos criados en cámaras ambientales y pretratados con colorante alimentario rojo en aerosol #3 y propilenglicol (Red #3 + PG), pero no, en pollos de control criados en cámaras ambientales. El objetivo del presente experimento fue determinar los posibles cambios en el número o proporción de leucocitos de las vías respiratorias que podrían contribuir a la magnitud de las respuestas de pH provocadas en los pollos de engorde. Las aves se aerosolizaron durante 40 minutos con una mezcla saturada de Red #3 + PG. Después de 24 h, se tomó una muestra de sangre, los pollos se sacrificaron y se realizó un proceso de lavado pulmonar en cada ave.
La concentración de leucocitos (glóbulos blancos / μL) y los recuentos de leucocitos diferenciales (%) se midieron en sangre y líquido de lavado. La concentración de leucocitos en la sangre no difirió entre los grupos, pero el porcentaje de linfocitos en la sangre fue menor en los pollos del grupo Red #3 + PG en comparación con las aves del grupo control (52.4 ± 2.9 y 56.9 ± 2.9%, respectivamente). Las células recuperadas del fluido de lavado de ambos grupos eran principalmente heterófilos. La concentración de leucocitos fue mayor en el líquido de lavado de pollos de engorde del grupo Red #3 + PG en comparación con pollos de engorde del grupo control (763.2 ± 158.7 y 402.9 ± 62.6 glóbulos blancos / μL, respectivamente), pero las proporciones entre los leucocitos fueron no diferentes entre los 2 grupos.
Introducción
Anteriormente, informamos que los pollos criados en condiciones comerciales exhibían hipertensión pulmonar (PH) en respuesta a la administración de lipopolisacáridos intratraqueal (LPS). Además, los pollos de engorde cultivados en cámaras ambientales en condiciones óptimas (baja densidad, baja humedad, basura fresca y seca) no exhiben PH en respuesta a un desafío intratraqueal con LPS. Sin embargo, 24 h después de la inhalación de una mezcla en aerosol de propilenglicol y el colorante rojo del colorante alimentario #3 (Red #3 + PG), los pollos criados en cámaras ambientales desarrollan respuestas de PH cuando se enfrentan con LPS intratraqueal (Lorenzoni y Wideman, 2008). Estos hallazgos indican que la inhalación de PG #3 + en aerosol ceba o sensibiliza las vías respiratorias al LPS intratraqueal.
Nuestra hipótesis es que la sensibilización de las vías respiratorias puede atribuirse a 3 factores. Primero, la inhalación de Red #3 + PG puede interferir con el papel protector de las proteínas surfactantes en las vías respiratorias conductoras. Las proteínas asociadas a surfactantes presentes en las vías respiratorias de todos los vertebrados tienen la capacidad de modular el sistema inmunológico de la mucosa de las vías respiratorias. Por ejemplo, la proteína D surfactante es capaz de unir moléculas de LPS dentro de las vías respiratorias, disminuyendo la cantidad de LPS libre capaz de estimular macrófagos residentes en las ratas (van Rozendaal et al., 1999). Además, la proteína A surfactante inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias después de la administración intratraqueal de LPS en ratones (Borron et al., 2000).
La incapacidad de las proteínas surfactantes para unirse a los antígenos entrantes de manera eficiente puede resultar de las interacciones químicas con Red #3 + PG, lo que puede permitir mayores cantidades de LPS y otros antígenos para estimular las células inmunes. Segundo, el PG #3 + en aerosol puede provocar una inflamación de la mucosa de las vías respiratorias conductoras, lo que hace que las células inmunitarias migren a la submucosa de las vías respiratorias. En los patos, las células epiteliales no ciliadas del sistema respiratorio inferior (atrios e infundibulos de la región de intercambio de gases) absorben las partículas (antígenos) al intersticio, donde pueden unirse a los receptores en la superficie de los monocitos, las células endoteliales y las células dendríticas. células (Stearns et al., 1987; Brown et al., 1997).
Un cambio en la proporción o concentración de las células inmunes submucosas puede cambiar el resultado de las señales químicas producidas después de la interacción con los antígenos importados, lo que afecta directamente a las respuestas inmunofisiológicas. La migración de células inmunitarias a la submucosa de las vías respiratorias puede allanar el camino para la tercera posibilidad, que es la migración de células inmunitarias directamente a las vías respiratorias. Los macrófagos de pollo se pueden reclutar en las vías respiratorias después de la estimulación apropiada. De hecho, se informaron aumentos de 5 veces en los macrófagos respiratorios libres 24 h después de la vacunación con Pasteurella multocida (Toth et al., 1988).
El objetivo del presente estudio fue evaluar los cambios en la concentración y la proporción de células inmunes en las vías respiratorias de los pollos de engorde después de un tratamiento con PG #3 + rojo en aerosol. Un aumento en el número de leucocitos o un cambio en las proporciones de leucocitos dentro de las vías respiratorias conductoras puede proporcionar una pista sobre la mayor capacidad de respuesta del pH a la administración intratraqueal de LPS.
Materiales y métodos
• Manejo de aves
A los pollos de una línea de pollos de engorde comerciales se les colocó una banda en el ala y se criaron en la basura de virutas de madera limpia en cámaras ambientales (8 m2 de espacio de piso) dentro del Laboratorio de Investigación Ambiental de las Aves de Corral en el Campo de Investigación de las Aves de la Universidad de Arkansas. Las aves se criaron a 33 °C de día 1 a 3, 31 °C de día 4 a 6, 29 °C de día 7 a 10, 26 °C de d 11 a 14 y 24 °C a partir de entonces. Las aves fueron alimentadas con una dieta basada en harina de maíz y soya al 23% de PC formulada para cumplir con los estándares de la NRC (1994) para todos los ingredientes. Las aves recibieron alimento y agua a voluntad. La alimentación se proporcionó en forma de migajas durante todo el experimento. Las luces estuvieron encendidas durante 24 h/día hasta d 4 y durante 16 h/día a partir de entonces.
• Cebado de la vía aérea
Se usó un nebulizador CompMist Piston Compressor (Mabis Healthcare, Waukegan, IL) para vaporizar la solución Red #3 + PG en gotitas de aerosol con un diámetro de 0.5 a 10 μm (Tiano y Dalby, 1996 ; Rau, 2002). Se colocaron cuatro pollos de 9 semanas de edad al mismo tiempo dentro de una caja de plástico 80-L 3 (50 × 40 × 40 cm) y se insertó el tubo de salida del nebulizador a través de un orificio de 2 cm en la parte superior de uno. final. El nebulizador se cargó con una solución saturada de Red #3 + PG, que se dejó sofocar toda la caja durante un máximo de 40 minutos. La acumulación dentro de la caja promovió el jadeo vigoroso, lo que facilitó la inhalación profunda del vapor tipo niebla en el tracto respiratorio. El jadeo dentro de la caja de plástico o la aerosolización con agua, azul y colorante de alimentos amarillo no indujo respuestas hipertensivas al LPS intratraqueal (Lorenzoni y Wideman, 2008). Por consiguiente, las aves de control no se sometieron a un tratamiento previo con aerosol.
• Procedimiento de lavado
Veinticuatro horas después del cebado de la vía aérea, los pollos de engorde en aerosol y de control se anestesiaron con una inyección intramuscular de 1 ml de alobarbital (ácido 5,5-dialil-barbitúrico; 25 mg / ml; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) y 1 ml de ketamina HCl (100 mg/ ml), y se fijaron en posición dorsal en una placa quirúrgica. El extremo proximal de un tubo de PE-50 lleno de solución salina heparinizada (200 UI de heparina / ml de NaCl al 0,9%) se insertó en la vena basílica y se administraron 10 mg de tiopental (20 mg/ml; Sigma Chemical Co.). Se recogió un mililitro de sangre en un tubo heparinizado para un análisis adicional de los glóbulos blancos (WBC) concentraciones y proporciones entre poblaciones de WBC. A continuación, el ave se mató por sangrado a través de la cánula venosa. En estudios piloto, se encontró que este método de eutanasia bajo anestesia profunda reduce el esfuerzo terminal y, por lo tanto, reduce dramáticamente la incidencia de sangre que contamina el líquido de lavado después de que se mató un pollo de engorde. Se cortó la piel del cuello y se expuso la tráquea y se liberó del tejido conectivo. Se hizo una pequeña incisión en la tráquea media para permitir la inserción de la punta de un tubo de silicona de 30 cm de longitud con un diámetro exterior (3 mm) ligeramente más pequeño que el diámetro interior de la tráquea.
El tubo se sujetó herméticamente dentro de la tráquea con hilo de sutura. El extremo distal del tubo de silicona se conectó a una válvula de 3 vías conectada a dos jeringas de 20 ml (modificadas del método deToth y Siegel, 1986). Una de las jeringas se usó para crear vacío y colapsar los sacos de aire (indicado por la retracción y el colapso de la tráquea) para minimizar la cantidad de líquido que podría quedar atrapado en los sacos de aire. La otra jeringa se usó para administrar suavemente 20 ml de solución salina a temperatura ambiente (NaCl al 0,9%). La cavidad torácica se masajeó durante 3 minutos, mientras que el ave se rotó suavemente lateralmente y dorsoventralmente. El fluido se aspiró nuevamente dentro de la jeringa, y luego se administró solución salina fresca y el proceso de lavado se repitió un total de 3 veces en cada ave. El fluido recogido de cada ave se agrupó, se filtró a través de un filtro de malla gruesa y se agitó en vórtex. Inmediatamente después, se mantuvieron 40 ml del fluido combinado para su análisis y el resto se descartó.
Con este procedimiento, (Wideman y Bottje 1993) el líquido de lavado dentro de los pulmones siguió una distribución similar y suspendió un número proporcional de leucocitos en cada ave. El líquido de cada ave se etiquetó y se mantuvo a 4 °C hasta el análisis. Se utilizó un programa alternativo para analizar las muestras de los grupos de control y PG #3 + rojo.
• Análisis celular de líquido de lavado y sangre
El fluido de lavado se centrifugó a 250 x g durante 10 min, el fluido sobrenadante se descartó y el sedimento se suspendió en 10 ml de PBS de Dulbecco (Sigma Chemical Co.). A continuación, se colocaron 200 μL del sedimento resuspendido en una citocentrífuga Cytopro 7620 (Wesco Inc., UT) y se centrifugaron a 50 × g durante 3 minutos para transferir las células a la superficie de un portaobjetos. Los frotis de sangre se prepararon en portaobjetos de microscopio para evaluar las proporciones (%) entre los leucocitos (linfocitos, heterófilos, monocitos, eosinófilos y basófilos) en la sangre. Las diapositivas se tiñeron con tinción de Wright y se identificaron un mínimo de 300 leucocitos y se contaron para cada diapositiva con un aumento de 1000 × utilizando un microscopio de campo brillante ( Lucas y Jamroz, 1961). Para determinar las concentraciones de leucocitos en el líquido de lavado y en la sangre, se colocó en un hemocitómetro una gota de dilución de PBS 1: 5 de líquido de lavado y una gota de dilución de sangre PBS de 1: 100. Se dejó transcurrir un período de 10 minutos para que los trombocitos se adhieran a la superficie del vidrio y, por lo tanto, induzcan un cambio morfométrico para la diferenciación efectiva de los trombocitos de otros linfocitos. Los glóbulos rojos (RBC) y los leucocitos se contaron con un aumento de 400 × utilizando un microscopio de campo brillante.
• Análisis estadístico
Diferencias entre el grupo #3 + PG rojo y los grupos de control en las concentraciones de RBC y WBC (RBC / μL y WBC / μL), las proporciones de leucocitos en sangre (%), las concentraciones celulares de líquido de lavado (RBC / μL y WBC / μL) y el líquido de lavado Las proporciones de leucocitos (%) se evaluaron utilizando la prueba t de Student.
Las diferencias estadísticas se declararon cuando P ≤ 0.05.
La relación RBC: WBC (en adelante llamada el factor de corrección) de la sangre se utilizó para ajustar la concentración de leucocitos del fluido de lavado para la contaminación de la sangre con la siguiente fórmula (Tabla 1)
Resultados
• Evaluación macroscópica del líquido de lavado
Inmediatamente después de la extracción de las vías respiratorias, las muestras de líquido de lavado parecían estar claras. Sin embargo, después de la centrifugación, todas las muestras presentaron algún grado de contaminación sanguínea que se vio como una capa roja delgada sobre un sedimento blanco más grande.
• Evaluación microscópica de líquido de lavado y sangre
Concentración de glóbulos rojos y leucocitos en líquido de lavado y sangre.
Como se muestra en la Tabla 1, la concentración de leucocitos estandarizada en el líquido de lavado fue mayor en el grupo Red # 3 + PG que en el grupo control (763.2 ± 158.7 y 402.9 ± 62.6 leucocitos / μL, respectivamente), pero no hay diferencias entre estos grupos Se encontraron para la concentración de WBC o RBC en sangre.
La contaminación de la sangre, medida como el número de RBC / μL de líquido de lavado, no fue diferente entre los grupos; sin embargo, las aves dentro del grupo Red #3 + PG tendieron a exhibir más contaminación sanguínea en el fluido de lavado que las aves en el grupo de control (Tabla 1).
• Proporciones entre poblaciones celulares en el fluido de lavado
Heterófilos, linfocitos y macrófagos fueron las células inmunitarias predominantes dentro del líquido de lavado. Las células epiteliales ciliadas y no ciliadas estaban a menudo presentes en el líquido de lavado, pero no se incluyeron en el recuento diferencial de leucocitos. Los heterófilos fueron el tipo de célula predominante en el líquido de lavado de ambos grupos. Los heterófilos muy a menudo presentaban un citoplasma claro lleno de gránulos congestionados y alargados. Los gránulos heterófilos eran típicamente más grandes que los gránulos de los heterófilos en sangre, y usualmente estaba presente un punto redondo oscuro en el centro de cada gránulo.
Los basófilos y los eosinófilos eran muy escasos (≤1 por cada 300 células) y, por lo tanto, se incluyeron con los heterófilos en la categoría más general de granulocitos, que no difirió significativamente entre los grupos de PG #3 + rojo y los grupos control (92.2 ± 1.8 y 89.4 ± 2,1%, respectivamente). Los linfocitos se reconocieron como células redondas pequeñas con un núcleo relativamente grande y un borde de citoplasma azul oscuro.
Los macrófagos eran más grandes que los linfocitos y sus núcleos también eran más grandes, pero no tan redondos como los núcleos de los linfocitos. Además, el citoplasma de los macrófagos era más abundante y más pálido que el citoplasma linfocítico. Debido al número abundante de células que morfológicamente no se correspondían con macrófagos o linfocitos, sino que compartían características comunes, se creó una categoría general de leucocitos mononucleares, que correspondía a la suma de ambas poblaciones celulares. El porcentaje de leucocitos mononucleares no difirió entre los grupos Red #3 + PG y control (7.8 ± 1.8 y 10.6 ± 2.1%, respectivamente). Los macrófagos eran más grandes que los linfocitos y sus núcleos también eran más grandes, pero no tan redondos como los núcleos de los linfocitos.
Además, el citoplasma de los macrófagos era más abundante y más pálido que el citoplasma linfocítico. Debido al número abundante de células que morfológicamente no se correspondían con macrófagos o linfocitos, sino que compartían características comunes, se creó una categoría general de leucocitos mononucleares, que correspondía a la suma de ambas poblaciones celulares. El porcentaje de leucocitos mononucleares no difirió entre los grupos Red #3 + PG y control (7.8 ± 1.8 y 10.6 ± 2.1%, respectivamente). Los macrófagos eran más grandes que los linfocitos y sus núcleos también eran más grandes, pero no tan redondos como los núcleos de los linfocitos. Además, el citoplasma de los macrófagos era más abundante y más pálido que el citoplasma linfocítico. Debido al número abundante de células que morfológicamente no se correspondían con macrófagos o linfocitos, sino que compartían características comunes, se creó una categoría general de leucocitos mononucleares, que correspondía a la suma de ambas poblaciones celulares. El porcentaje de leucocitos mononucleares no difirió entre los grupos Red #3 + PG y control (7.8 ± 1.8 y 10.6 ± 2.1%, respectivamente). Debido al número abundante de células que morfológicamente no se correspondían con macrófagos o linfocitos, sino que compartían características comunes, se creó una categoría general de leucocitos mononucleares, que correspondía a la suma de ambas poblaciones celulares. El porcentaje de leucocitos mononucleares no difirió entre los grupos Red # 3 + PG y control (7.8 ± 1.8 y 10.6 ± 2.1%, respectivamente).
Debido al número abundante de células que morfológicamente no se correspondían con macrófagos o linfocitos, sino que compartían características comunes, se creó una categoría general de leucocitos mononucleares, que correspondía a la suma de ambas poblaciones celulares. El porcentaje de leucocitos mononucleares no difirió entre los grupos Red #3 + PG y control (7.8 ± 1.8 y 10.6 ± 2.1%, respectivamente).
• Proporciones entre poblaciones celulares en sangre
El porcentaje de linfocitos en la sangre fue menor ( P = 0.02) en el grupo Red # 3 + PG que en el grupo control (52.8 ± 2.9 y 56.9 ± 2.9%, respectivamente). Los valores para los heterófilos (32.0 ± 2.8 y 28.7 ± 2.5), los monocitos (9.0 ± 1.4 y 7.0 ± 1.0), los basófilos (4.8 ± 0.7 y 5.4 ± 0.5) y los eosinófilos (1.8 ± 0.3 y 2.1 ± 0.4) no fueron diferentes entre el rojo #3 + PG y grupos de control, respectivamente.
Discusión
El objetivo del presente experimento fue determinar los posibles cambios en el número o proporción de leucocitos de las vías respiratorias que podrían contribuir a la magnitud de las respuestas de PH provocadas en pollos de engorde por un desafío intratraqueal con LPS (Lorenzoni y Wideman, 2008). Uno de los aspectos más difíciles de abordar cuando se estudian las células derivadas de las vías respiratorias de las aves es la intrincada anatomía de los pulmones, que tienen vías aéreas conductoras que se conectan con varios sacos de aire.
La intercomunicación entre las vías aéreas y los sacos de aire complica el proceso de lavado pulmonar y la recolección de líquidos. Se han descrito varias técnicas para recolectar el líquido de lavado de las aves (Toth y Siegel, 1986 ; Toth et al., 1988 ; Fulton et al., 1990 ,1993 ; Klika et al., 1996 ; Nganpiep y Maina, 2002 ; Holt et al., 2005 ). Sin embargo, durante los estudios piloto, no pudimos recolectar el líquido de lavado sin sangre de manera consistente. Una posible explicación para esta observación es que los capilares sanguíneos dentro de los pulmones de diferentes líneas de pollos de engorde pueden tener diferentes grados de fragilidad.
Aparentemente, el método de la eutanasia también juega un papel importante en la recolección de muestras adecuadas. Luchas terminales causadas por la eutanasia por dislocación cervical o CO2. La inhalación puede contribuir a la ruptura de los capilares pulmonares. Descubrimos que el sangrado gradual de aves profundamente anestesiadas era la forma óptima de obtener consistentemente un líquido de lavado extremadamente claro. Para fortalecer los cálculos presentados en este experimento, las concentraciones de leucocitos en el líquido de lavado se normalizaron para ajustar los niveles variables de contaminación sanguínea entre las muestras.
Nuestros resultados mostraron que el número de leucocitos (Tabla 1), pero no la proporción entre los leucocitos presentes en las vías respiratorias, fue mayor en pollos de engorde del grupo Red #3 + PG que en aves del grupo de control. También descubrimos que la proporción de linfocitos en la sangre era menor en el grupo Red #3 + PG que en el grupo de control. Estos resultados apoyan la teoría de que el número de células locales que interactúan directamente con los antígenos ambientales puede tener un impacto en la respuesta inmune de la mucosa posterior, y sugieren que la movilización de linfocitos de la sangre también puede estar involucrada.
De hecho, las observaciones histológicas preliminares de secciones de pulmón derivadas de las mismas aves que se incluyeron en el presente estudio sugieren que los linfocitos pueden ser secuestrados dentro de la submucosa de las vías respiratorias intrapulmonares. En los mamíferos, Los neutrófilos migran hacia las pequeñas vías aéreas conductoras y los alvéolos a través de orificios preexistentes rodeados por fibroblastos en las láminas basales endoteliales y epiteliales. Esta migración parece estar mediada
por la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 en el endotelio pulmonar (Behzad et al., 1995) y ocurre dentro de los capilares pulmonares en lugar de dentro de las vénulas postcapilares (Doerschuk, 2000). Es posible que un mecanismo similar opere en aves.
Las células inmunes centinela están presentes en las vías respiratorias de las aves (Fulton et al., 1990; Klika et al., 1996; Nganpiep y Maina, 2002; presente estudio). Estas células pueden ser capaces de responder a un desafío de LPS intratraqueal en condiciones normales. Sin embargo, parece claro que la inmunidad de la mucosa evolucionó para permitir un grado de tolerancia a los antígenos ambientales y evitar respuestas masivas y que amenazan la vida (Xavier y Podolsky, 2000).
La existencia de células centinelas que no responden momentáneamente sugiere que al menos 2 de los 3 mecanismos propuestos (células inmunes de las vías respiratorias, proteínas surfactantes o células inmunes submucosas) actúan en concierto para organizar una respuesta inmune de la mucosa. Apoyando esta teoría, la proteína surfactante A regula a la baja la producción de citocinas proinflamatorias provocada por Candida albicans en macrófagos alveolares humanos ( Rosseau et al., 1999 ) y, a su vez, los macrófagos alveolares pulmonares de rata pueden secretar mediadores solubles dependientes de óxido nítrico que suprimen la activación de las células dendríticas, localizadas dentro de la submucosa (Holt et al., 1993).
Con respecto a la cantidad de leucocitos dentro de las vías aéreas de las aves de control, se podría argumentar que las aves de control en este experimento no se criaron en un ambiente libre de patógenos; por lo tanto, las aves de control también fueron desafiadas con dosis bajas pero constantes de polvo de basura en aerosol. Por otro lado, bajo las condiciones experimentales de este estudio, la calidad del aire y del lecho en las cámaras ambientales es muy superior a la que se encuentra en la producción avícola comercial. De hecho, hemos demostrado que las aves criadas en condiciones comerciales estándar tienen sus vías aéreas ya preparadas y listas para responder a los desafíos intratraqueales de LPS (Lorenzoni y Wideman, 2008). Un estado imprimado de las vías respiratorias puede significar que el fluido surfactante está experimentando cambios químicos, o que las células inmunes dentro de las vías respiratorias y la submucosa ya están estimuladas con una cascada de factores proinflamatorios (como la IL-6) y, por lo tanto, están listas para responder.
Ya se ha propuesto la idea de que las prácticas de manejo deficientes son responsables de la alta incidencia de enfermedades respiratorias en pollos de engorde (Nganpiep y Maina, 2002). Estamos de acuerdo con esta teoría y proponemos un mecanismo que explique las consecuencias inmunes de las prácticas de manejo deficientes. En condiciones comerciales, el tracto respiratorio de las aves ya está cebado; por lo tanto, un gran número de células inflamatorias ya pueden estar presentes dentro de los pulmones. Los factores inflamatorios derivados de estas células pueden agravar la integridad del endotelio respiratorio, lo que permite una colonización y propagación más fácil de los patógenos dentro de una bandada. La desgranulación de los heterófilos, el principal componente celular encontrado en el presente estudio, conduce a la liberación de péptidos catiónicos, fosfatasa ácida, catepsina, factores oxidativos y varias enzimas lisosomales, incluida la metaloproteinasa, que se sabe que rompen el tejido conjuntivo (Harmon, 1998). Curiosamente, se sabe que el LPS regula al alza la producción y liberación de metaloproteinasa, factores oxidativos y factores proinflamatorios como la IL-6 en heterófilos de pollo (Rath et al., 1998).
En conclusión, el tracto respiratorio de las aves con vías respiratorias preparadas tenía un mayor número de leucocitos, principalmente granulocitos (heterófilos), dentro de las vías respiratorias y una menor proporción de linfocitos circulantes en la sangre en comparación con las aves de control. Independientemente de la falta de respuesta hipertensiva en aves de control de un estudio similar en nuestro laboratorio (Lorenzoni y Wideman, 2008), se encontró un número considerable de glóbulos blancos en las vías aéreas de las aves de control. Esto podría significar que los diferentes componentes del sistema inmunitario de la mucosa (proteínas surfactantes, células epiteliales o señales de los leucocitos submucosos) pueden servir como un mecanismo de modulación recíproca y que el desequilibrio de este sistema de modulación puede ser necesario para montar una respuesta inmune.
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