Autor: Liliana Revolledo
DVM, MSc.,PhD.
El desarrollo de productos de uso veterinario en la categoría de antimicrobianos innovadores es muy limitado. La OMS identificó 32 antibióticos en fase de desarrollo clínico contra la lista de patógenos prioritarios, de los cuales solamente 6 se clasificaron como innovadores. No obstante, se debe cambiar la forma en la que se utilizan los antibióticos, ya que caso contrario los nuevos que puedan desarrollarse van a tener el mismo final que los actuales, y en algún momento se volverán ineficaces por la generación de la resistencia a los antimicrobianos (RAM). La farmacorresistencia no sólo se ha detectado en los antibacterianos, sino en los antivíricos, los antiparasitarios y antifúngicos.
Entonces la herramienta principal para que los productos que actualmente se comercializan preserven su eficacia, es el uso responsable y prudente de este grupo de productos. Este uso responsable, es que la utilización para uso terapéutico sólo debe hacerse en los casos de infecciones de origen bacteriano en que los animales requieran de un tratamiento, basado en los conocimientos de los productos, de las enfermedades, y del riesgo dependiendo del grupo y categoría de animales. En este aspecto, el Grupo de Expertos Ad Hoc sobre asesoramiento de antimicrobianos (AMEG) consideró el riesgo a la salud pública de la RAM debido a la utilización de estos productos en medicina veterinaria. El trabajo realizado por este grupo incluyó la lista de la OMS de antimicrobianos de importancia crítica, aquellos con mayor relevancia en la salud humana. En la Unión Europea la regulación 2019/6 de autorización, importación y fabricación de medicamentos veterinarios, se introdujeron varios aspectos relevantes en la lucha contra la resistencia a los antimicrobianos (Cuadro 1) como: a) la prohibición del uso preventivo de antibióticos en grupos de animales, b) la prohibición del uso preventivo de antimicrobianos en piensos medicamentosos, c) restricciones en el uso de antimicrobianos como tratamiento de control para evitar la transmisión de las infecciones, d) se reforzó la prohibición del uso de antimicrobianos para fomentar el crecimiento y aumentar el rendimiento (complementario a la prohibición de uso de antibióticos como promotores del crecimiento en piensos de 2006, e) introducción de la posibilidad de reservar ciertos antimicrobianos para uso exclusivo en humanos, f) la obligación de los países de la Unión Europea de recoger datos relativos a la venta y el uso de este grupo de productos, g) los límites máximos basado en evidencia científica para la contaminación cruzada de piensos con antimicrobianos; y h) diversas medidas encaminadas a un uso responsable y consciente de los antimicrobianos. Al mismo tiempo el reglamento establece un enfoque de la farmacovigilancia basado en riesgos y controles.
Así el Reglamento europeo 2019/6 incorpora la siguiente definición de metafilaxis “la administración de un medicamento a un grupo de animales después que se haya establecido un diagnóstico de enfermedad clínica en parte del grupo con el objetivo de tratar a los animales clínicamente enfermos y controlar la diseminación del agente y la enfermedad a los animales en contacto, que ya pueden estar infectados subclinicamente y no existan alternativas apropiadas disponibles”. No obstante, esta definición como las restricciones de su utilización deben ser definidas, de tal manera que, no coloque en riesgo la salud de los animales de producción que pueda desencadenar no sólo pérdidas sino elevada morbilidad y mortalidad, así como una modificación del equilibro agentehospedero-medioambiente. Así la regulación de la UE 2019/4 prohibió el uso de piensos medicamentosos con antibióticos para uso preventivo, siendo que en 1995 Suecia ya los había prohibido para preservar el uso terapéutico. En los Estados Unidos en 2013 la FDA (GFI#213) restringió el uso de antibióticos importantes en medicina humana como “promotores de crecimiento” en la producción animal. En 2014 el gobierno canadiense prohibió algunos de estos productos basados en la política del FDA.
Por ello, es que la vigilancia de las enfermedades y el mapa de resistencias deben ser monitoreadas en el país, de tal forma que se defina el mapa epidemiológico, el diagnóstico, la determinación de los CMI (concentración mínima inhibitoria) y la selección de la mejor opción del antimicrobianos. De esta manera el uso de un producto debe estar basado en la identificación del agente patógeno y en su sensibilidad, y en caso esto no sea posible, pues debe utilizarse la información epidemiológica y las informaciones de susceptibilidad en la granja o a nivel local o regional.
Las bacterias resistentes
La resistencia antimicrobiana (RAM) ha puesto en riesgo la eficacia de tratamientos de un número cada vez más alto de infecciones por microorganismos, ya que estos sufren modificaciones cuando son expuestos a los antibióticos, y se van seleccionando cepas resistentes o multirresistentes.
– Las bacterias adquieren resistencia través del proceso de selección natural, diseminando los genes de resistencia a las sucesoras, que pueden estar asociados a mutaciones espontáneas en el ADN o a la modificación o transferencia de plásmidos.
– Cuanto más expuesta la bacteria a los antibióticos más posibilidad y capacidad de hacerse resistente, ya que debe mutar y expresar genes para sobrevivir, además de ser capaz de transmitir esa capacidad al resto de bacterias.
– El uso inadecuado o la automedicación en seres humanos genera bacterias resistentes. Estas bacterias entran al sistema a través del desagüe pudiendo llegar a otros cursos de agua (arroyos, lagos, napa freática, otros) lo que genera riesgo de distribución de bacterias resistentes.
– Los cursos de agua contaminados, o el uso inadecuado de antibióticos en los animales (mamíferos y acuicultura) y plantas, también puede generar bacterias resistentes.
– El estiércol utilizado como abono para la agricultura puede también ser una fuente de propagación de bacterias resistentes, que pueden contaminar los alimentos.
Hay dos caminos fundamentales biológicos que facilitan la evolución y la diseminación de la resistencia, que incluye la transferencia vertical de genes (TVG) y la transferencia horizontal de genes (THG) entre las bacterias. En el primer caso, la resistencia puede ocurrir entre las poblaciones fenotípicamente resistentes de bacterias, las mutaciones genéticas dentro del genoma bacteriano que promueve la RAM que puede ser transferida de células progenitoras a hijas, a través de la TVG; como ocurre con la resistencia a las fluoroquinolonas y oxazolidinonas. En el segundo caso, mecanismos genéticos que facilitan la resistencia pueden ser intercambiados entre especies bacteriana, lo cual se describe como THG que usualmente se manifiesta bajo tres mecanismos a) transformación (definido como ADN exógeno del medioambiente a través de la membrana celular, b) transducción (definido con la transferencia de genes de una bacteria a otra a través de un fago, y c) conjugación (definido como la transferencia de gen de un donador a un recipiente por contacto mediado por plásmidos). Los mecanismos de transformación y transducción ocurren generalmente entre microrganismos filogenéticamente relacionados, mientras que la conjugación puede ocurrir entre diferentes microrganismos.
En una revisión de las RAM (Hedman, Vasco y Zhang, 2020), se menciona que los servicios veterinarios de calidad son fundamentales para mitigar la aparición global de resistencia bacteriana. Un análisis realizado por la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE) informó que la mayoría de los servicios veterinarios nacionales no son óptimos. Este hallazgo presenta un importante riesgo de bioseguridad, no solo para las operaciones de producción de alimentos sino también para los socios comerciales de estos países. Otro obstáculo para la gobernanza eficaz de los servicios veterinarios es el compromiso político. A menudo, la política del servicio veterinario relacionada con el uso de antimicrobianos está desactualizada o no existe, lo que limita aún más la eficacia de la administración de antimicrobianos. Esto es una realidad en el Perú donde las normativas de registro de productos de uso veterinario, tanto de medicamentos como en piensos está desactualizada, por fuera de las nuevas tendencias y a la luz de nuevas evidencias científicas y regulatorias. La revisión posterior a la comercialización de los agentes antimicrobianos es casi inexistente, ya que los productos antimicrobianos veterinarios fraudulentos ingresan regularmente a los mercados, lo que genera graves impactos en la eficacia terapéutica.
Es importante resaltar que un gran número de bacterias ambientales filogenéticamente diversas son capaces de usar antibióticos como única fuente de carbono, lo que habla de un importante reservorio de genes de resistencia antibióticos. Hay también evidencias de que hay intercambio de genes de resistencia entre bacterias ambientales y patógenas, lo que ayuda a la diseminación de estos. Algunos estudios han deducido por ejemplo que la bomba de expulsión que confiere resistencia a la fluoroquinolona en Stenotrophomonas maltophilia tiene como función, desde hace millones de años, la colonización de las raíces de plantas. Adicionalmente a ello, es necesario considerar el origen ambiental de los genes de resistencia, y que estos genes pueden evolucionar una vez que hacen parte de bacteria patógenas de los animales o el hombre. Por eso, hay evidencia de un recambio genético entre diversos organismos como Clostridium perfringens, Streptocccus pneumoniae, Enterococcus faecalis y algunas cepas de Bacteroides, por ejemplo. Otros estudios han reconocido otras bacterias del suelo además de Stenotrophomonas, como Burkholderia cepacia y Ochrobactrum intermedium como reservorios de RAM.
Las estrategias para el uso responsable
En avicultura se tiene que las bacterias con estudios demostrando multi-resistencia son la Salmonella, Campylobacter y Escherichia coli entre las más frecuentes. Los perfiles de susceptibilidad han demostrados la resistencia a las cefalosporinas, quinolonas, penicilinas, aminoglucósidos y otros grupos de compuestos antimicrobianos. Aunque en nuestro país y otros países de América Latina algunos antimicrobianos han sido retirados y otros han sido restringidos en su uso, aún algunos antimicrobianos siguen utilizándose como “promotores del crecimiento o mejoradores del desempeño” manteniendo el tracto intestinal libres de bacterias patógenas, y al mismo tiempo causando un desequilibrio en las comunidades bacterianas residentes.
Las estrategias lanzadas para ello involucran a la OIE, FAO y OPS bajo el enfoque de “Una sola salud” reconociéndose la necesidad de una respuesta intersectorial a este problema de la RAM, y éstas deberían involucrar modificaciones básicas para que cualquier estrategia pueda funcionar. Cómo fue mencionado en el artículo anterior, los cambios en la legislación de registro de productos de uso veterinario son imperativos e indispensables, así como los mecanismos y procesos de autorización de medicamentos de uso veterinarios y “piensos medicados”, los cuales debe estar acordes con los nuevos conocimientos científicos y basado en riesgo; esto iría a contribuir en el área de la producción animal y de la inocuidad de los alimentos. De esa misma forma, no se debería en el área de salud humana comprar sin receta de un profesional calificado, ya que su utilización es necesaria en los casos que el médico identifique.
Se debe investigar la epidemiología y ecología de las RAM en los animales destinados a la producción de alimentos (Figura 1), el entorno de la granja y los alimentos de origen animal, así como los animales de compañía y la vida silvestre, de tal forma que se pueda cuantificar la exposición de los seres humanos a las RAM. Los estudios de transmisión en poblaciones expuestas ocupacionalmente de alto riesgo de tal manera que se puedan evaluar estas informaciones que permitirán establecer estrategias para la gestión de los riesgos para la salud pública y salud animal relacionado a las RAM, basado en datos reales y estudios consistentes.
Por ejemplo, muchos estudios han demostrado que los genes de resistencia antibióticos pueden permanecer en el suelo durante años, después que los residuos de granjas de pollos de carne han sido removidos. Estos hallazgos sugieren que la reducción del uso de los antimicrobianos por sí sólo no puede eliminar las bacterias resistentes del medioambiente, por eso es necesaria una evaluación de los reservorios medioambientales en paralelo, con la remoción de los residuos de granjas de aves, para mitigar la emergencia o re-emergencia de las RAM.
Dado que los principales riesgos de enfermedades asociadas a los seres humanos causadas por patógenos multirresistentes (MDR) se han relacionado con el consumo de alimentos contaminados o el contacto directo con animales, se necesita una investigación exhaustiva de la fuente de patógenos transmitidos por los alimentos resistentes a los antimicrobianos antes de los ciclos de producción para abordar eficazmente el problema. Para muchos patógenos, las vías de transmisión suelen ser muy complejas e involucran a la vida silvestre y al medio ambiente como reservorios.
Saraiva y colaboradores (2022) coinciden en que para reducir la aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos en el ganado, se deben tomar acciones que requieren considerar premisas clave:
- a) La resistencia a los antimicrobianos es un fenómeno biológico inevitable en las bacterias que se acelera por la presión selectiva del uso de antimicrobianos. Las acciones deben abordar los aspectos críticos de la resistencia a los antimicrobianos para humanos, animales y el ecosistema asociado. Las alternativas para controlar la resistencia a los antimicrobianos deben estar respaldadas por conocimientos científicos.
- b) La industria animal juega un papel clave en el suministro mundial de alimentos. El combate a la resistencia a los antimicrobianos requiere considerar alternativas económicamente viables que garanticen el éxito de las industrias y el desarrollo sostenible de las regiones donde se ubican.
- c) Todos los sectores de la sociedad, incluidos los tomadores de decisiones en las empresas, deben comprender que la resistencia a los antimicrobianos es un tema crítico para el presente y el futuro de la civilización humana. Si esto es de alguna manera difícil de agarrar, la falta de compromiso de las empresas en la reducción de la resistencia a los antimicrobianos podría poner en peligro el éxito de su negocio.
- d) Los gobiernos deben comprender que la lucha contra la resistencia a los antimicrobianos requiere esfuerzos coordinados con el sector privado para promover cambios disruptivos. Eso requiere un ambiente adecuado para la investigación, las acciones de desarrollo y la compensación de costos.
- e) No hay villano ni bola mágica para el control de la resistencia a los antimicrobianos. Su mitigación depende de la coordinación de esfuerzos multidisciplinarios y fortalece el desarrollo de capacidades y la educación. El enfoque “Una Salud” debe adoptarse como una plataforma disruptiva para abordar la resistencia a los antimicrobianos y otros problemas complejos.
El concepto “Una Salud” implica un enfoque interdisciplinario y cooperativo y se refleja en esta declaración: “esfuerzos colaborativos de múltiples disciplinas, trabajando a nivel local, nacional y mundial, para lograr una salud óptima para las personas, los animales y el medio ambiente”.
El concepto de “Una Salud” no es nuevo, fue mencionado por primera vez por el Dr. Calvin Schwabe, en 1964, hace casi seis décadas, quien reconoció que se necesita la colaboración entre los profesionales humanos y veterinarios para controlar las enfermedades zoonóticas.
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